Efecto del tratamiento del hipotiroidismo y el hipertiroidismo sobre la actividad del sistema del estrés

Resumen Introducción: las disfunciones tiroideas son un evento común en las mujeres ocasionando alteraciones funcionales del sistema cardiovascular, osteoarticular y nervioso. Las hormonas tiroideas ejercen una influencia importante sobre las hormonas reguladoras del estrés y es así como las disfunciones tiroideas prefiguran una compleja modulación sobre el eje del estrés. Objetivo: determinar cuál es la influencia de los estados clínicos de disfunción tiroidea, antes y luego de tratamiento, sobre la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Diseño: observacional analítico tipo casos y controles; se estudiaron siete mujeres con hipotiroidismo, siete mujeres con hipertiroidismo y siete controles sanos. Mediciones: se valoró la secreción de ACTH y cortisol luego de la estimulación con hCRH. Resultados: tanto el hipotiroidismo (849±93 p<0,05) como el hipertiroidismo (917±124 p<0,05) tenía mayor secreción de ACTH tras hCRH que el grupo control (618±59,4 pmol/L/120 min). La terapia con hormona tiroidea normalizó la respuesta de ACTH a hCRH a dosis baja (632±83). Sin embargo, la dosis mayor de hormona tiroidea (947±146 pmol/L/120 min) aumentó de nuevo la respuesta. Estas observaciones fueron correlacionadas con la secreción de cortisol. En el hipertiroidismo se observó elevación en los niveles basales de ACTH y la respuesta de ACTH mejoró tras terapia antitiroidea (591±77 pmol/L/120 min p<0.05). Conclusiones: tanto los pacientes con hipo como los que tienen hipertiroidismo presentan una respuesta exagerada de ACTH a hCRH, lo que sugeriría diferentes niveles de control mediado por las hormonas tiroideas sobre el eje HHA, que incluyen una posible alteración hipofisario del receptor de CRH y una modificación de la reserva hipofisario de ACTH en el hipertiroidismo. Palabras claves: cortisol, ACTH, hipertiroidismo, hCRH, estrés, hipotiroidismo. ________________________________________ Introducción Los estados de hiperfunción o hipofunción tiroidea son acompañados de alteraciones emocionales que sugieren una influencia de las hormonas tiroideas sobre las vías neuromoduladoras del estrés. Evidencias previas argumentan en favor de una influencia de las hormonas tiroideas sobre la actividad del principal regulador del estrés, el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal [HHA]. Es así como los estudios realizados en humanos han demostrado una hiperrespuesta de la hormona corticotrofa (ACTH) y cortisol tras estimulación con oCRH (hormona liberadora de corticotrofina ovina) en el hipotiroidismo, efecto no acompañado de variaciones en los niveles basales de ACTH ni de cortisol (1). No obstante los estudios experimentales en animales han descrito resultados controvertidos en lo referente al contenido hipofisario de ACTH. Mientras la tiroidectomía así como la administración de propiltiouracilo a ratas se acompaña de una reducción de los niveles hipofisarios de ACTH (2, 3), otros autores no hallan modificaciones de los mismos en relación con situaciones experimentales inductoras de hipofunción tiroidea (4, 5). A nivel del sistema nervioso central existe reciprocidad funcional entre las hormonas tiroideas y algunas proyecciones del hipocampo que regulan la secreción de TRH (hormona liberadora de TSH) y probablemente de CRH (6), mientras las hormonas tiroideas pueden inducir neurogénesis a nivel de hipocampo (7, 8). Así mismo, las hormonas tiroideas tienen un efecto directo sobre las vías catecolaminérgicas cuyas neuronas se proyectan directamente sobre el núcleo paraventricular en el cual éstas tienen una acción específica sobre la secreción de CRH (7). En este sentido es destacable la aportación de Shi et al, quienes observaron una disminución del RNAm de CRH en el núcleo paraventricular así como de los niveles circulantes de corticosterona en ratas hipotiroideas (9). Otros grupos observaron también una disminución de RNAm de CRH, del contenido de CRH y de la liberación de CRH al estímulo con cloruro potásico en ratas hipotiroideas (10). Las observaciones llevadas a cabo en la actualidad sugieren la existencia de un hiperadrenocorticismo en el estado de hiperfunción tiroidea. Estudios en animales han demostrado un aumento del tamaño de la glándula suprarrenal, mientras en el hipotiroidismo experimental se evidencia una atrofia (11). El mecanismo de producción de estos cambios probablemente está relacionado en un efecto directo de las hormonas tiroideas sobre la glándula suprarrenal (12). Un aspecto importante es que los niveles séricos de cortisol son normales o incluso ligeramente elevados en el hipotiroidismo debido a que probablemente la tasa de degradación se encuentra disminuida (13). Hasta el momento son escasos los datos sobre la recuperación del sistema del estrés una vez instaurado la terapia adecuada para la disfunción tiroidea. Es un hecho común que muchas alteraciones sistémicas se justifiquen por disfunción tiroidea a pesar que la condición clínica está resuelta. En el presente estudio valoramos la secreción de ACTH y cortisol tras estímulo con hCRH en pacientes con hipotiroidismo antes y después de terapia con levotiroxina, y pacientes hipertiroideos en condición basal y después de un mes de terapia con antitiroideos, con el fin de observar los cambios en el sistema del estrés. Sujetos y métodos Sujetos Casos de hipotiroidismo. Fueron estudiadas siete mujeres con hipotiroidismo debido a terapia ablativa del tiroides mediante tiroidectomía y administración de radioiodo en relación con tratamiento por carcinoma diferenciado de tiroides. En el momento del estudio su condición era de remisión completa, con rastreos isotópicos [I131] de cuerpo entero negativos y niveles circulantes de tiroglobulina indetectables por un período previo, al menos, de dos años. La condición de hipotiroidismo fue la alcanzada después de la suspensión sistemática de la toma de levotiroxina durante un mes previa a la realización del rastreo de cuerpo entero. Ninguna de las pacientes tuvo tratamiento previo con triiodotironina (T3). En ningún caso existían antecedentes de cardiopatía isquémica que dificultaran la reinstauración de la dosis de levotiroxina. Casos de hipertiroidismo. Se incluyeron siete mujeres con hipertiroidismo. En todos los casos la condición de hiperfunción tiroidea se confirmó mediante valoración de T3, T4 y TSH. De las pacientes incluidas en el estudio todas tuvieron diagnóstico de enfermedad de Graves-Basedow confirmado por la presencia anticuerpos antitiroglobulina positivos y gamagrafia tiroidea. Se excluyeron las pacientes tratadas con fármacos capaces de alterar la función tiroidea o hipofisoadrenal. Controles. Siete mujeres normales fueron tomadas como grupo control. Todas ellas presentaban ciclos menstruales regulares, realizándose el estudio hormonal en la fase folicular precoz del ciclo menstrual. Las mujeres seleccionadas en este grupo no presentaban signos o síntomas clínicos manifiestos de enfermedad alguna y mostraban un perfil bioquímico general normal. Todas ellas eran no fumadoras. En ningún caso se registraron antecedentes iatrogénicos en los tres meses anteriores a la realización del estudio. En todos los casos se descartó la presencia de alteraciones psicopatológicas significativas. La normalidad de la función tiroidea fue confirmada mediante determinación de T4 y TSH basales. En todas las pacientes se solicitó consentimiento escrito para la realización del estudio y el protocolo fue aprobado por el comité de ética institucional. Métodos Diseño del estudio. La valoración hormonal consistió en estimar los niveles basales y la respuesta de ACTH y cortisol a la inyección intravenosa de 100µg de hCRH. Así mismo se obtuvieron muestras en la determinación basal para medición de TSH, T4 total , T3 total , T3 libre, T4 libre. Se evaluó la eliminación de cortisol libre urinario [CLU] en orina de 24 horas, el día previo a la realización de la curva de estimulación. La prueba de estimulación se llevó a cabo a las 17:00 horas, en todos los casos guardando un período de ayuno previo de cinco horas. Todas la evaluaciones fueron realizadas en la unidad de investigación clínica con la paciente en posición supina. A las 17:00 horas se implantó un catéter endovenoso (INSYTE 1.1x32) en la región antecubital, instaurándose una infusión de solución salina 0,15 mol/L de mantenimiento. Después de permanecer en reposo durante 30 minutos se obtuvieron las primeras muestras basales, que se repitieron 15 y 30 minutos después. A los 30 minutos de obtener la primera muestra y después de realizar la última toma basal se inyectó por vía intravenosa 100 µg de hCRH [Corticobiss® Bissendorf peptide]. Se realizaron nuevas extracciones a los 30, 45, 60, 90, 120 minutos de la administración de hCRH para estimación de ACTH y cortisol. Las muestras fueron recolectadas en tubos con EDTA para determinación de ACTH, que inmediatamente fueron puestas en hielo y centrifugadas a 4ºC. El plasma fue separado y congelado a –70ºC hasta su procesamiento. Se realizó un procedimiento similar para las determinaciones de cortisol y hormonas tiroideas, sin necesidad de colocar en hielo la muestra obtenida. Las muestras correspondientes a un mismo sujeto fueron procesadas en el mismo ensayo. Pacientes hipotiroideas. Se realizó un estímulo con hCRH en el estado de hipotiroidismo y posteriormente iniciaron la toma progresiva de levotiroxina durante una semana hasta alcanzar una dosis de 1,5µg/kg/día que se mantuvo durante un mes, momento en el que se realizó una nueva prueba con hCRH, para posteriormente incrementar la dosis hasta llegar a 2,4 µg/kg/día realizándose otra estimulación hipófiso-adrenal con hCRH un mes después del mantenimiento de esta dosis. Pacientes hipertiroideas. Se realizó el estudio hormonal en estado de hipertiroidismo y posteriormente después de tratamiento con carbimazol (Neotomizol®) a una dosis de 30 mg/día, repartida en tomas cada 12 horas, durante un mes. Determinaciones hormonales. ACTH fue determinado mediante inmunorradiometría (Nichols Institute, San Juan Capistrano, CA). La sensibilidad del ensayo fue de 0.255 pmol/L. Los coeficientes de variación intra e interensayo fueron 3% y 3,2%, y 7,8% y 6,8%, respectivamente. Las concentraciones para ACTH son de 7,8 hasta 81 pmol/L. Los niveles de cortisol fueron determinados mediante RIA (Serono Diagnostic, Chavannes-de-Bogis, Switzerland). La sensibilidad de la prueba fue de 7,4 nmol/L. Los coeficientes de variación intra e interensayo fueron de 4,05% and 4,64%, respectivamente. AVP fue determinada mediante RIA (Bühlmann Laboratories AG, Switzerland. La sensibilidad de la prueba fue de 0,7 pmol/L. Los coeficientes de variación intra e interensayo estuvieron entre 9,5-2,3% y entre 16%-6,5 % respectivamente, para concentraciones de AVP halladas en un rango de 4-14 pmol/L. La concentración de las hormonas tiroideas fueron determinadas mediante kits comerciales. T4 RIA (CIS biointernacional, France); T3 RIA (CIS biointernacional, France); TSH IRMA, ( ELSA 2-TSH, CIS biointernacional, France); T4 libre RIA (Diagnostic Product Corporation, Los Ángeles CA); T3 Libre RIA (Diagnostic Product Corporation, Los Ángeles, CA). Análisis estadístico. Los datos son expresados como la media ± SEM. ACTH y cortisol basal fueron las correspondientes a la media de las determinaciones previas a la estimulación con hCRH. El área de secreción fue determinada por las medias individuales de cada sujeto desde -30 a 120 min. El pico de secreción de ACTH y cortisol fue determinado por los niveles más altos luego de la estimulación con hCRH. Se calculó la secreción neta como el valor obtenido de la diferencia del pico máximo del estímulo menos la media de la secreción basal. El área neta de la curva fue calculada mediante la diferencia de la secreción del área bajo la curva menos las tres secreciones basales El análisis estadístico fue realizado mediante los métodos no paramétricos de la suma de rangos de Wilcoxon y la prueba de Mann Whitney. Resultados Las condiciones de las pacientes y las características hormonales de la función tiroidea están dentro de los valores esperados (Tabla 1). En las pacientes hipotiroideas cuando la sustitución se inicia con 1.5µg/kg/día las determinaciones obtenidas al mes de iniciado el tratamiento son indicativas de persistencia de leve hipofunción tiroidea, teniendo en cuenta que la TSH tiene un período de recuperación prolongado comparándolo con las hormonas tiroideas periférica; a pesar de la normalidad de los niveles de T4 total y T4 libre, su estado se superpone al de hipotiroidismo subclínico (Tabla 1). En el grupo de pacientes hipertiroideas los niveles de TSH fueron inferiores a 0,05 mU/L. La administración de antitiroideo indujo un descenso significativo de la concentración de T3 total con normalización funcional y clínica de la actividad tiroidea (Tabla 1). El nivel de ACTH basal fue significativamente superior en las pacientes hipertiroideas en relación con los otros grupos, no obstante la secreción basal de cortisol no sufrió modificación significativa. La secreción estimulada de ACTH fue superior en las pacientes hipotiroideas (849±93 p<0,05) e hipertiroideas (917±124 p<0,05) en relación con el grupo normal que el grupo control (618±59,4 pmol/L/120 min). Sin embargo, el aumento en la secreción de ACTH se acompañó de hiperrespuesta al cortisol de pacientes con hipotiroidismo pero no en las hipertiroideas Hipertiroidismo Aunque el tratamiento con antitiroideos redujo los niveles basales de ACTH, esta variación no alcanzó niveles significativos. No obstante, la respuesta de ACTH tras hCRH después de un mes de tratamiento antitiroideo fue inferior a la obtenida en condición de hipertiroidismo, observando unas curvas de secreción con diferencias significativas en todos los puntos entre estos dos estados. La secreción de ACTH tras estimulación con hCRH después de terapia con carbimazole se aproxima a los niveles obtenidos en el grupo eutiroideo (Figura 3). El nivel basal de cortisol aumentó significativamente después de un mes de terapia con antitiroideo (256±26,5 vs. 176±21,8 nmol/L p<0.05) observando igualmente niveles muy inferiores en el hipertiroidismo respecto al eutirodismo (301±99,4 p < 0.001). La secreción de cortisol tras hCRH, en contraste con lo encontrado en la respuesta de ACTH, fue mayor después de un mes de terapia con carbimazol. No obstante el porcentaje de secreción en las dos condiciones fue prácticamente idéntico (151±7% vs. 152±16%)